Consumo de aminoácido de cadeia
ramificada na esclerose lateral
amiotrófica:
suplemento proteico ou substância neurotóxica? Branched-chain amino acid consumption in amyotrophic lateral sclerosis: protein supplement or neurotoxic substance? Eliana Alfenas Nogueira Milagres1, Marli Pernes de Loureiro2, Adryana Cordeiro da Silva3, Andrea Cardoso de Matos4, Claudio Heitor Tavares Gress5, José Mauro Braz de Lima6, Andrea Ramalho7
RESUMO
Estudos demonstraram efeito positivo principalmente no ganho ponderal
em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA), suplementados
com aminoácidos de cadeia ramificada (AACR). Achados
recentes têm mostrado que o consumo excessivo e crônico de AACR
pode contribuir para a progressão da doença, provavelmente devido
a estes serem precursores do glutamato. O objetivo deste estudo
foi avaliar a evidência acerca da utilização dos AACR por pacientes
com ELA, a fim de elucidar questões pertinentes a sua ingestão. Foi
feita busca em base de dados de artigos científicos relacionados ao
consumo de AACR na ELA, no período de 1988 a 2013. Foram encontrados
seis artigos relacionados ao consumo de AACR por pacientes
com ELA. Desses, um referiu melhora da força, enquanto os outros
relataram ganho ponderal ou não mostraram resultados significativos
em relação aos desfechos. Além disso, foi possível observar
uma estreita relação entre o consumo excessivo e crônico dos AACR
com o agravamento da doença. À luz dos conhecimentos ora disponíveis,
a suplementação com AACR não é recomendada devido aos
possíveis efeitos nocivos. O consumo adequado de alimentos proteicos,
fontes desses aminoácidos, deve ser utilizado pelos pacientes,
respeitando as recomendações estabelecidas. No entanto, estudos
adicionais devem ser desenvolvidos em virtude do escasso número
de publicações disponíveis.
Palavras-chave: Aminoácidos de cadeia ramificada, AACR, glutamato,
esclerose lateral amiotrófica, ELA, neurotoxicidade, excitotoxicidade.
ABSTRACT
Studies have shown positive effect mainly in weight gain inpatients
with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) supplemented with
branched chain amino acids (BCAA). However, recent studies have
shown that excessive and chronic intake has contributed to the
worsening of the disease progression, probably because the amino
acids are glutamate precursors. The objective of this study was to
assess the evidence about the use of BCAA by patients with ALS,
with the aim to clarify pertinent issues for its intake. A search was
conducted in data bases for scientific papers related to the intake of
BCAA in ALS, between 1988 and 2013. For these review six articles related
to the use of BCAA in ALS were found. Of these, one described
strength improvement, while the remaining reported weight gain or
no significant effects in relation to the outcome. Additionally, it was
possible to observe a close relationship between the excessive and
chronic BCAA intake with the worsening of the disease. Considering
the presente day available knowledge BCAA supplementation should
not be indicated due to the possible harmful effect. The intake of appropriated
protein foods should be consumed by these patients, respecting
the suggested recommendation. However, more studies are
necessary due to the scarce papers in this area.
Keywords: Branched-chainamino acids, BCAA, glutamate, amyotrophic
lateral sclerosis, ALS, neurotoxicity, excitotoxicity.
INTRODUÇÃO
Os aminoácidos de cadeia ramificada (AACR), a leucina, a isoleucina e a valina são largamente utilizados devido aos seus efeitos terapêuticos relacionados à melhora na cicatrização, balanço proteico muscular, redução da perda do tecido magro, possíveis benefícios nas enfermidades hepáticas e renais, além de serem utilizados como poupadores da massa magra quando há perda ponderal.1-3 Os AACR são bastante difundidos entre os atletas em funçã Revista Brasileira de Neurologia » Volume 50 » Nº 4 » out - nov - dez, 2014 79 Tabela 1. Estudos relacionando o consumo de AACR na ELA Autor Ano Metodologia Objetivo Resultados Plaitakis et al. 23 1988
Ensaio randomizado duplo-cego com 22 doentes divididos em dois grupos. Grupo caso recebendo suplementação com dosagem diária de AACR (12 g de leu, 6 g de isoleu e 6,4 g de val)*. Grupo controle, placebo Avaliar a utilidade dos AACR para os doentes com ELA Pacientes suplementados apresentaram benefício na manutenção da força muscular e na deambulação Testa et al. 26 1989 Ensaio randomizado aberto com 32 pacientes divididos em dois grupos, dos quais 16 receberam suplemento oral de AACR (12 g de leu, 6 g de isoleu e 6,4 g de val), e 16 não Avaliar a eficácia da utilização dos AACR no tratamento da ELA Não foi encontrada diferença estatística significativa entre os grupos Italian Group24 1993 Estudo multicêntrico randomizado duplo-cego com 61 pacientes recebendo dosagem diária de AACR (12 g de leu, 6 g de val e 6 g de isoleu), e 61 pacientes do grupo controle recebendo placebo Avaliar a eficácia e a segurança do consumo de AACR A suplementação foi ineficaz em retardar a progressão da doença. Excesso de morte no grupo suplementado.
O estudo foi interrompido Tandan et al.25 1996 Estudo duplo-cego em dois centros com 31 pacientes recebendo suplementação com dosagem diária de AACR (12 g de leu, 6 g de val e 6 g de isoleu), e 32 pacientes recebendo 4 g de treonina e 160 mg de piridoxina e 32 pacientes recebendo placebo Avaliar a eficácia e a segurança da suplementação com AACR e com treonina Não foi encontrado resultado positivo com a suplementação, mas perda acentuada da função pulmonar no grupo suplementado tanto com AACR como com treonina Silva et al. 21 2010 Estudo randomizado duplo-cego com 16 pacientes divididos em dois grupos.
O grupo caso recebeu WP** e o grupo controle recebeu maltodextrina Avaliar a eficácia da suplementação nutricional da proteína do soro do leite nos parâmetros nutricionais de doentes com ELA Não foi encontrada nenhuma relação com a progressão da doença, mas efeito positivo no ganho ponderal Bongioanni et al.22 2013 Ensaio clínico randomizado duplo-cego com 12 pacientes divididos em dois grupos. Grupo com seis pacientes recebeu suplementação com 80 mg/d de leu/isoleu/val: 6/1/1 e o grupo controle com seis pacientes recebendo placebo Avaliar a eficácia da suplementação com AACR nos parâmetros nutricionais e funcionais Pacientes suplementados mostraram resultado positivo em relação ao ganho ponderal * leu: leucina; isoleu: isoleucina; val: valina; ** WP: whey protein.
DISCUSSÃO
A maior parte dos estudos selecionados foi conduzida utilizando doses suplementares de AACR, acima da recomendação,26 na tentativa de retardar a progressão da doença, não tendo sido encontrado o resultado esperado em nenhum deles.24-26 Estudo piloto conduzido por Plaitakis et al.23 mostrou efeito favorável, com escores melhores quanto ao desempenho médio do grupo espinhal suplementado, com melhor manutenção da força muscular de extremidades, assim como na capacidade de deambular, em comparação a um grupo placebo.
Causou preocupação a falta de diferenças significativas nos escores do grupo bulbar. Segundo os autores, esses resultados devem ser vistos com cautela, considerando ser a amostra pequena e a ampla variação da Consumo de AACR na ELA 80 Revista Brasileira de Neurologia » Volume 50 » Nº 4 » out - nov - dez, 2014 história natural dessa desordem. Vale ressaltar que o estudo de Plaitakis foi o pioneiro em fazer associação entre esses aminoácidos na ELA. Estudosutilizando a mesma quantidade de AACR não encontraram resultados semelhantes.
O estudo do Grupo Italiano apresentou efeitos adversos e teve que ser interrompido em função do elevado número de óbitos no grupo suplementado.24 Estudo conduzido por Tandan et al.25 apontou perda acentuada da função pulmonar nos pacientes suplementados com AACR, em comparação aos do grupo controle. O estudo conduzido por Testa et al.26 não encontrou diferença significativa entre o grupo suplementado e o grupo controle.
O consumo excessivo dos AACR, acima das recomendações, estimula a síntese de glutamato, que, em grande quantidade, causa excitotoxicidade, contribuindo para a degeneração dos neurônios motores,27 além de estimular a produção da metacrilil-CoA, metabólito intermediário do catabolismo da valina, sintetizado na matriz mitocondrial que, em excesso, pode reagir com a glutationa, o que reduz a proteção mitocondrial contra espécies reativas de oxigênio.28 Além disso, apresenta um possível potencial tóxico, com ações citogênicas e mutagênicas, necessitando ser rapidamente convertido em beta-hidroxiisobutiril-CoA (HIByl-CoA), substância inócua. Os AACR são os principais doadores de nitrogênio para a formação do glutamato.
Estudo com astrócitos utilizando AACR juntamente com outros aminoácidos mostrou a preferência destes pelos AACR para a síntese de glutamato.29 O glutamato é sintetizado nas terminações nervosas por meio da transaminação do alfa-cetoglutarato e da glutamina. Sua concentração é estritamente controlada por mecanismos próprios. No entanto, em certas situações, esses mecanismos são ineficazes, elevando sua concentração e consequentemente à morte celular por excitotoxicidade, além do influxo excessivo de cálcio2+ (Ca2+).30
A abertura dos canais de Ca2+ através da estimulação excessiva dos receptores do glutamato, principalmente NMDA (N-metil D-aspartato), aumenta a concentração Ca2+ intracelular elevando, assim, a produção de espécies reativas de oxigênio que contribui ainda mais para os danos oxidativos neuronais, além de estimular uma série de enzimas como proteases, fosfolipases, óxido nítrico sintetase neuronal (nNOS), responsáveis pela morte celular.31 O excesso de Ca2+ eleva a concentração de óxido nítrico gerando ainda mais radicais livres, como o peroxinitrito, que possui a capacidade de reduzir a captação do glutamato pelas células gliais, além de inativar a glutamina sintetase, essencial para a conversão do glutamato em glutamina.32 Estudo sobre o tema sugere que o aumento do glutamato sérico observado em pacientes com ELA possa ser devido ao defeito parcial da desidrogenase do glutamato, enzima responsável pela transformação do glutamato a alfa-cetoglutarato.
Desse modo, a progressão da doença pode ser alterada pelo consumo crônico de AACR.33 Entretanto, Gredal e Møller34 não encontraram efeito significativo na ingestão adequada de AACR na concentração de glutamato sérico. Estudo conduzido por Silva et al.21 em pacientes com ELA demonstrou melhora no ganho ponderal, além de aumento das concentrações de albumina sérica e de linfócitos no grupo suplementado. O grupo controle apresentou redução significativa do peso. As necessidades proteicas consumidas pelos pacientes foram adequadas individualmente. Para tal, utilizou-se 30% da recomendação diária de proteína oriunda do soro do leite, mais conhecida por whey protein (proteína do soro do leite), considerada a melhor fonte desses aminoácidos.
Contribuindo para o consumo adequado dos AACR, evita atingir limites nocivos aos pacientes. Bongioanni et al.22 mostraram o aumento ponderal em pacientes suplementados com AACR, reforçando a importância do consumo adequado desses aminoácidos no ganho de peso. Esses achados corroboram a importância do aporte aumentado de leucina e dos demais AACR, dentro das recomendações, em períodos catabólicos, principalmente nos casos em que há redução da ingestão calórica ou jejum, com consequente perda ponderal, estimulando o anabolismo proteico. Estudos com animais determinaram que dosagens superiores a 10 g/kg/dia podem ser letais.
No entanto, não encontraram efeito tóxico na dosagem de 2,5 g/kg/dia por três meses ou 1,25 g/kg/dia durante um ano. Embora o nível de tolerância máxima para humanos não tenha sido estabelecido, estudo de revisão proposto por Backer em 200535 sugeriu que dosagens de AACR três vezes maiores que os valores da EAR (estimated average requirement [necessidade média estimada]) 34 mg/kg/d para leucina, 15 mg/ Milagres EAN et al.
Revista Brasileira de Neurologia » Volume 50 » Nº 4 » out - nov - dez, 2014 81 kg/d para isoleucina e 19 mg/kg/d para valina, de acordo com o comitê das DRI (dietary reference intake [ingestão dietética de referência])36, possam ser bem toleradas.
CONCLUSÃO
Entretanto, à luz dos conhecimentos ora disponíveis, a suplementação com AACR não deve ser indicada na ELA por ocasionar possível efeito nocivo e agravamento da doença. No entanto, o consumo adequado de alimentos proteicos, fontes desses aminoácidos, pode ser utilizado por esses pacientes, desde que sejam respeitadas as recomendações estabelecidas pela DRI, considerando a relação positiva com o ganho ponderal.
Contudo, informações adicionais são necessárias em virtude do escasso número de trabalhos publicados nessa área. Conflitos de interesse Os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação ao presente artigo.
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